На 5 октомври 1878 г. избухва Кресненско-Разложкото въстание. Поводът е решението на Берлинския конгрес новоосвободените български земи да бъдат разпокъсани, а Македония да остане в Османската империя. Българите изпращат петиции и мемоари до Великите сили и руското временно управление, но не получават отговор. Затова македонските българи вдигат оръжие, за да се присъединят към Княжество България.

На 5 октомври сборен отряд от около 400 въстаници, разделен на чети, под командването на Стоян Карастоилов (Стоян войвода) и Адам Калмиков атакува турския гарнизон при кресненските ханове. След 18-часово сражение турската войска се предава. Пленени са 119 войници и двама офицери. Освободени са редица села.

Въстанически действия започват и в Неврокопско, Демирхисарско, Серско, Малешевско и други области. В началото на ноември въстанието обхваща и Разложката котловина. Въпреки героизма, турците преминават в настъпление. На 11 ноември 1878 г. Кресна е опожарена, а същата участ постига още 12 села от Кресненското дефиле. Към края на ноември въстанието в Разложко е разгромено.

По десния бряг на Струма въстаническите действия продължават до февруари 1879 г., но разколът в ръководството дава негативен резултат. На 25 май 1879 г. Натанаил Охридски разпуска четите и въстанието е прекратено.

Жестокостите на турската войска и башибозук принуждават над 25 000 души от Мелнишко, Горноджумайско, Разложко и други краища на Македония да напуснат домовете си и да потърсят убежище в Княжество България. Русия официално се разграничава от въстанието, но средното и ниско ниво в администрацията на временното руско управление в България подпомага бунта. Великобритания и Австро-Унгария са против.