Сам Шепърд се ражда във Форт Шеридан, Илинойс, и прекарва част от детството си в Калифорния. Преди театъра работи като коняр. В Ню Йорк попада в експерименталната сцена на 60-те години, където започва да пише кратки, резки и често сюрреалистични пиеси. Семейните конфликти постепенно се превръщат в основен материал за драматургията му, макар ранните му текстове да не приличат на традиционната семейна драма.

Пробивът идва с „Погребано дете“ през 1978 г. Пиесата за разпада на семейство от Средния запад печели „Пулицър“ за драма през 1979 г. и се превръща в едно от най-разпознаваемите произведения на американския театър. Шепърд по-късно е финалист за отличието и с „Истински Запад“ и „Лудост по любовта“. Сред важните му пиеси са още „Проклятието на гладуващата класа“, „Лъжа на ума“, „Щатове на шока“ и „Богът на ада“. На Бродуей са поставяни „Погребано дете“, „Истински Запад“ и „Лудост по любовта“, но голяма част от репутацията му се изгражда извън традиционния театрален център – в малки сцени, експериментални трупи и постановки, които превръщат езика в действие.

Паралелно с драматургията Шепърд развива кариера в киното. Играе в „Дни на рая“ на Терънс Малик, „Възкресение“, „Стоманени магнолии“, „Пеликанският случай“, „Черният ястреб“ и „Тетрадката“. Най-известната му филмова роля е на изпитателния пилот Чък Йегър в „Истински неща“, която му носи номинация за „Оскар“ за поддържаща мъжка роля.

Шепърд е и съавтор на сценария на „Париж, Тексас“ на Вим Вендерс. Филмът печели „Златна палма“ в Кан през 1984 г. Макар да не изпълнява главната роля, присъствието му се усеща в историята за мъж, който се връща от пустинята и се опитва да възстанови връзката си със семейството. В интервю Шепърд казва, че се чувства естествено роден драматург – самооценка, която обяснява и позицията му в киното: дори като актьор той често изглежда като човек, излязъл от собствените му пиеси – мълчалив, наранен и неспособен да избяга от семейната история.

Той пише повече от 55 пиеси, създава книги с разкази и мемоарна проза, режисира филма „Далечният север“ и участва в музикални проекти. В края на 60-те години свири с фолк групата The Holy Modal Rounders, а през 1975 г. се присъединява към турнето на Боб Дилън Rolling Thunder Revue. През 1992 г. получава златния медал за драма на Американската академия за изкуства и литература. Умира през 2017 г. на 73 години от усложнения, свързани с амиотрофична латерална склероза.

Наследството му остава между сцената и екрана, между поезията и грубия разговор, между мита за американския Запад и неговото разпадане. Сам Шепърд не просто пише за Америка – той превръща нейните семейни страхове, самота и жажда за свобода в език, който продължава да звучи.