На 8 ноември 1960 г. Джон Фицджералд Кенеди печели президентските избори в САЩ и става 35-ият държавен глава на страната. Той побеждава Ричард Никсън с минимална преднина от две десети и е най-младият президент в историята на САЩ – на 43 години. Кенеди е и първият католик на поста, както и последният американски президент, който умира преди края на мандата си.

Зад успеха му стои тежка лична битка със здравословни проблеми. Още като младеж Кенеди развива хипокортицизъм, известен като Адисонова болест. Той приема кортизон, който му причинява силни болки в гърба; въпреки операциите болката остава и личната му лекарка Джанет Травел редовно му поставя инжекции. Президентът използва и медикаменти за храносмилателни смущения, антибиотици за хронична инфекция на пикочните пътища, тестостерон срещу загуба на тегло и риталин като сънотворно. Срещу отпадналостта прибягва до Макс Джакобсон, известен като Dr. Feelgood, който му приготвя коктейли от амфетамини и неизвестни субстанции. Лекарите в Белия дом ги определят като небезопасни, но Кенеди отговаря: „Не ме интересува. Дори да е конска пикня, важното е, че действа“.

Кенеди е роден на 29 май 1917 г. в Бруклин, Масачузетс, в семейството на Джозеф П. Кенеди старши и Рози Фицджералд. Завършва елитното Choate School през 1935 г. и международни отношения в Харвард с отличие през 1940 г. През 1941 г. постъпва във флота, а по време на Втората световна война служи като лейтенант в Тихия океан и получава официална похвала за спасяването на екипажа си. Напуска армията в началото на 1945 г. През 1953 г. се жени за Жаклин Лий Бувие; двамата са изключително популярна президентска двойка, канят в Белия дом артисти, писатели, учени, музиканти и носители на Нобелова награда и влияят дори на модните тенденции. Имат две деца – Каролайн и Джон младши. Жаклин преживява спонтанен аборт през 1955 г. и ражда мъртво бебе година по-късно. Името на Кенеди се свързва и с редица извънбрачни връзки, включително с Мерилин Монро.

След войната Кенеди влиза в политиката като член на Камарата на представителите. През 1952 г. се кандидатира за Сената и побеждава републиканеца Хенри Лодж с неочаквана преднина от 70 000 гласа. През 1960 г. Демократическата партия го издига за кандидат за президент. Кампанията му акцентира върху ситуацията в Куба, икономическото развитие, военните и космическите програми и съревнованието със СССР. На изборите на 8 ноември 1960 г. той побеждава Никсън. Полага клетва на 20 януари 1961 г. и в речта си заявява: „Не питайте какво държавата може да направи за вас, а се запитайте какво вие може да направите за държавата си.“

По време на управлението му се случват провалът при Залива на прасетата – операция срещу Фидел Кастро, Кубинската ракетна криза от 1962 г., която завършва със споразумение Никита Хрушчов да изтегли ракетите от Куба, а САЩ да обещаят, че няма да нападнат Куба. Сред събитията са още изграждането на Берлинската стена, ранните етапи на Виетнамската война, движението за граждански права и космическата надпревара. Тя дава резултат шест години след смъртта му – през 1969 г. Нийл Армстронг и Едуин Олдрин стават първите хора, стъпили на Луната. Като един от най-големите успехи на администрацията се смята договорът за частична забрана на ядрените опити от 1963 г. между САЩ, Великобритания и СССР.

Кенеди остава един от най-популярните президенти, но има и критици, които смятат славата му за незаслужена. Те го упрекват главно за прикриването на здравословните проблеми, извънбрачните връзки, контактите с организираната престъпност и задълбочаването на американското участие във Виетнам.

На 22 ноември 1963 г. Кенеди е убит в Далас, Тексас, по време на обиколка из щата. Още същия ден за убийството е обвинен Лий Харви Осуалд. Той отрича, но два дни по-късно е прострелян смъртоносно в полицейския участък в Далас от Джак Руби. Пет дни след убийството на Осуалд новият президент Линдън Б. Джонсън създава Комисията Уорън, която заключава, че Осуалд е единственият извършител. Въпреки това около покушението и до днес съществуват множество теории и остава загадка кой точно стои зад убийството.